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海神来袭Durvalumab两大联合医治计划III期临床试验成功

2019-11-07 15:33:33 作者:责任编辑NO。杜一帆0322

IV期肺癌的免疫医治,这几年能够算是群雄混战,各显神通,尤其是在一线医治上,真的称得上“不是猛龙不过江”。谁一线实验做出了成功,谁便是大佬,这一点在Pembrolizumab全线反转Nivolumab的好戏上,表现的酣畅淋漓。

能跻身一线计划之列,无疑是对新药的最大认可。而就在最近,又有新玩家强势冲进了这片战场:PD-L1按捺剂Durvalumab(简称“I”药)在III期实验POSEIDON中,联合化疗±CTLA-4按捺剂tremelimumab,都到达了无发展生存期(PFS)的实验首要结尾[1]!

现已满足炽热的IV期肺癌一线医治,又要再添一把火了。

孤军独战虽帅,团队作战更好

自从2016年FDA初次同意免疫检查点按捺剂用于IV期肺癌患者的一线医治以来,一线医治适应症的约束条件,能够说是越来越少,从开始对PD-L1>50%高表达患者的单药医治,到现在一些计划只需要PD-L1>1%的阳性,乃至是PD-L1阴性患者也能够运用。

这种门槛下降,有新实验新数据的劳绩,但更多仍是与免疫医治联合运用有关。现在现已获批一线适应症,或许在临床实验中已取得成功的免疫医治,能够依照联合计划含不含化疗,分为两大派系[2]。

现已获批的两种PD-1/L1按捺剂傍边,Atezolizumab有必要与化疗和抗血管生成药联合运用,Pembrolizumab能够单药运用,但与化疗联合,效果显着更好一些,一起也没有PD-L1表达阳性的约束。

而别的一派,首要是PD-1/L1按捺剂合作CTLA-4按捺剂的双免疫联合计划,Nivolumab与CTLA-4按捺剂Ipilimumab的组合便是代表,化疗则成了一个可选的合作项。至于这两大派系孰高孰低,现在还真的很难判别。

而这次Durvalumab的POSEIDON实验,却是一会儿一起横跨了两个派系,Durvalumab+化疗,以及Durvalumab+CTLA-4按捺剂tremelimumab+化疗的两个实验组,都取得了相较原有规范化疗的成功。

那么问题来了,联合免疫医治终究有什么优势,才能让免疫检查点按捺剂们的探究大转向,从孤军独战走向团队作战呢?

强大自己,消除敌人

能够影响免疫医医治效的要素,在人体内实在太多了。要是把联合免疫医治细化来说,可彻底写一本书出来,所以仍是专注到现有的计划,也便是PD-1/L1按捺剂+化疗,PD-1/L1按捺剂+CTLA-4按捺剂吧。

抗癌也是一个战场,而战场天然敌我清楚,T细胞为主力的免疫细胞一方是友军,癌细胞一方是敌军,谁强谁就会赢。现有的两大联合免疫医治,尽管都是增强友军的战斗力,方法却不尽相同。

先说联合化疗,化疗导致的癌细胞逝世,但是供免疫系统辨认,激活抗肿瘤应对的绝好方针——新抗原。并且化疗也能正向调理免疫微环境,比方增强T细胞杀伤力,下降绑住T细胞四肢的免疫按捺细胞的数量。此消彼长,抗癌当然更强[3]。

跟化疗发挥削弱敌人,增强友军辨认才能的效果比较,CTLA-4按捺剂在联合医治中的人物尽管不是双面的,但却能和PD-1/L1按捺剂互补,让友军的实力“质变”。

CTLA-4按捺剂起效果,首要发作在淋巴结部位,效果于T细胞发育的前期,它与开始T细胞表面上的CTLA-4结合后,能够免除抗原呈递细胞、按捺性T细胞对T细胞的按捺,促进T细胞的活化和增殖。

也便是说,CTLA-4按捺剂从源头上动身,增加了抗癌T细胞的数量,而PD-1按捺剂则在外周血或肿瘤中发挥效果,让这些生力军的PD-1与PD-L1的结合进程被阻断,然后解放它们的杀伤力,对肿瘤打开冲击[4]。

不管是强大自己,仍是更好地辨认敌军,都是为了赢得这场战役,因而两大联合计划也能够交融在一起,近期传来的实验成功音讯,就开始证明了PD-1/L1按捺剂+CTLA-4按捺剂+化疗,在肺癌一线医治中的可行性[5]。

代号“海神”的POSEIDON(波塞冬)实验,便是联合免疫医治探究迈出的最新一步,那么与过往的实验比较,新锐来袭的“海神”又有何不同呢?

万能之王,即将来临?

POSEIDON实验的具体数据现在没有发布,仅仅传出了Durvalumab+化疗,以及Durvalumab+CTLA-4按捺剂tremelimumab+化疗的实验组,均到达PFS的效果首要结尾的音讯。但看一项实验不能只看结尾,实验规划也是适当要害的。

先说入组人群,POSEIDON实验计划入组约800名不带着EGFR/ALK骤变的IV期初治非小细胞肺癌患者,按1:1:1分红两个实验组和与规范化疗的对照组。入组患者并没有鳞癌/非鳞癌的差异,因而适用集体是比较广泛的[6]。

再说医治计划,Durvalumab和tremelimumab按组分配不必过多解说,但实验中的规范化疗却适当值得一提,用于鳞癌患者的是吉西他滨+卡铂/顺铂,非鳞癌患者运用培美曲塞+卡铂/顺铂,还有通用的白蛋白结合型紫杉醇+卡铂。

在保持医治上,免疫医治组在病况发展前运用的是Durvalumab,化疗组则是仅限非鳞癌患者运用培美曲塞。包括五种不同的化疗配伍,不只会使对照组的医治更靠近实际,数据更有说服力,也会使实验组计划的未来运用愈加灵敏。

Durvalumab+化疗、Durvalumab+tremelimumab+化疗两组都取得成功的“双阳性成果”,让POSEIDON一项实验就追上了对手们多项实验的成果,演绎了后来者弯道超车的好戏。

而从临床运用来说,两种计划一起成功,就从另一方面代表着临床医师能够再一次进行挑选适宜的个体化医治战略。当然,这还要看后续发布的更具体的亚组剖析,比方针对不同组织学类型、不同PD-L1表达水平的差异。

安身III期不行切NSCLC的PACIFIC海啸,扩展到广泛期小细胞肺癌一线的CASPIAN风暴,再到IV期一线NSCLC的POSEIDON来袭,、Durvalumab在3大肺癌战场相继告捷,再加上III期不行切NSCLC PACIFIC形式的后续扩展,IV期PD-L1高表达的单药探究、前期围术期的探究,Durvalumab对肺癌的阵线现已全面铺开。

未来又会有多少海神来袭的精彩故事?肺癌免疫医治的地图又会跟着新玩家的入局,发作怎样的改动呢?真的得静听下回分解啦。

参考资料:

1. https:///media-centre/press-releases/2019/imfinzi-and-imfinzi-plus-tremelimumab-delayed-disease-progression-in-phase-iii-poseidon-trial-for-1st-line-treatment-of-stage-iv-non-small-cell-lung-cancer.html

2. Martinez P, Peters S, Stammers T, et al. Immunotherapy for the First-Line Treatment of Patients with metastatic Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(9): 2691-2698.

3. Emens L A, Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies[J]. Cancer immunology research, 2015, 3(5): 436-443.

4. Buchbinder E I, Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways: similarities, differences, and implications of their inhibition[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2016, 39(1): 98.

5. https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/checkmate-9la-phase-3-trial-evaluating-opdivo-nivolumab-plus-l

6. Mok T, Johnson M, Garon E, et al. P1. 04-008 POSEIDON: A Phase 3 Study of First-Line Durvalumab±Tremelimumab+ Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in metastatic NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(11): S1975.

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